محاسبات ab initio و QSAR داروهای ضد سرطان کمپلکس های پلاتین و پالادیمWORD

چکیده

محاسباتab initio‌وQSAR داروهای ضد سرطان کمپلکس های پلاتین و پالادیم

فرشته موسی پور

کمپلکس های ضد سرطان پلاتین و پالادیم با لیگاندهای نیتروژن دهنده ابتدا با روش B3LYP/LANL2DZبهینه شدند. در ترکیبات دارویی پلاتین با استفاده از نرم افزار Dragon و محاسبات Spss و روش MLR و Unscrambler بهترین و مؤثرترین داروی ضد سرطان پلاتین با مناسب ترین توصیف کننده ها پیشنهاد شد.در ترکیبات ضد سرطان پالادیم واکنش فلز پالادیم با اتم N₇گوانین و آدنین با روش B3LYP/LANL2DZبهینه شد و با توجه به محاسبات،اتصال پالادیم بهN₇گوانین مناسب تر است که در این با نتایج تجربی سازگار است. ]81 و82[

کلید واژگان:پالادیم ، پلاتین، ضد سرطان، آدنین،گوانی

فهرست مطالب

عنوانصفحه

چکیده فارسی.................................................................................................................... ج

چکیده انگلیسی.................................................................................................................. b

فصل اولـ QSARو کمپلکس های ضدسرطان پلاتین و پالادیم

1-1-مقدمه........................................................................................................................ 2

1-2- وابستگی کمی ساختار ـ فعالیت(QSAR)................................................................... 2

1-3- توسعه تاریخی QSAR........................................................................................... 4

1-4- مراحل انجام QSAR............................................................................................... 8

1-5- انتخاب سری مولکولی............................................................................................. 9

1-6- رگرسیون خطی چندگانه............................................................................................ 9

1-7-Gaussian................................................................................................................ 11

1-8- انواع ورودی Gaussian.......................................................................................... 11

1-9- شیمی های مدل........................................................................................................ 13

1-10- روش ها............................................................................................................... 13

1-11- مجموعه های پایه.................................................................................................. 13

1-12- توابعBLYPو B3LYP...................................................................................... 15

1-13- سرطان.................................................................................................................. 15

1-14- نقش کمپلکس های پلاتین در درمان سرطان............................................................ 16

1-15- پیشینه تحقیق در مورد انواع کمپلکس های پلاتین..................................................... 19

1-16- نقش کمپلکس های پالادیم در درمان سرطان............................................................ 20

1-17- پیشینه تحقیق در مورد کمپلکس های پالادیم............................................................. 21

 

فصل دوم: روش محاسبات

2-1- استفاده از نرم افزار Chem Draw.............................................................................. 24

2-2- استفاده از نرم افزار HyperChem و Chem3D و G98............................................. 24

2-3- استفاده از نرم افزار Dragon..................................................................................... 24

2-4- استفاده از نرم افزار Spss و Unscrambler................................................................. 25

فصل سوم: نتایج

3-1- ساختارهای بهینه شده کمپلکس های ضدسرطان پلاتین............................................... 27

3-2- محاسبات Spss در کمپلکس های بهینه شده پلاتین..................................................... 34

3-3- محاسبات Unscrambler کمپلکس های بهینه شده پلاتین.............................................. 36

3-4- ساختارهای کمپلکس های پالادیم بهینه شده با گوانین و آدنین ..................................... 38

فصل چهارم: بحث و نتیجه گیری

4-1- نتایج حاصل از کمپلکس های پلاتین......................................................................... 51

4-2- پیشنهاداتبرای کار با پلاتین.................................................................................... 51

4-3- نتایج حاصل از کمپلکس های پالادیم ........................................................................ 51

4-4- پیشنهادات برای کار با پالادیم................................................................................... 52

فصل پنجم: منابع............................................................................................................................................53

مقاله های ارائه شده..........................................................................................................................................61

 

فهرست جداول

عنوانصفحه

جدول (3-1) مقدار IC₅₀ و E_HF کمپلکس های Pt بهینه شده..............................................................27

جدول (3-2) بهترین توصیف کننده بعد از MLR...................................................................................35

جدول (3-3) علائم اختصاری دراگون.......................................................................................................36

جدول (3-4) مقادیر IC50 تجربی و پیش بینی شده...............................................................................37

جدول (3-5) مقادیر IC50، E_HF و R (pd, N₇) کمپلکس های پالادیم و آدنین..............................39

جدول (3-6)مقادیر IC50، E_HF و R (pd, N₇)کمپلکس های پالادیم و گوانین..............................41

نمودار (3-1) نمودار حاصل از Unscrambler.........................................................................................38

فصل اول:

QSARو کمپلکس های ضدسرطان پلاتین و پالادی

1-1- مقدمه

برای درک مکانیسم فرآیندهای مختلف شیمیایی، کشف و توسعه مواد جدید، حفظ محیط زیست و زمینه های دیگر شیمی، هنوز توانایی حل مسائل به طور کامل وجود ندارد و برای حل این مشکل، روش های محاسباتی کمومتریکس می توانند مفید باشند. به تجزیه و تحلیل آماری و ریاضی داده های شیمیایی معمولاً تحت عنوان کمومتریکس[1] یاد می شود. به عبارتی دیگر کمومتریکس یک روش کارآمد برای خلاصه کردن اطلاعات مفید از یک سری داده مشخص و پیش بینی داده های دیگر است. در حقیقت هدف کمومتریکس، بهبود بخشیدن فرآیندهای اندازه گیری و استخراج اطلاعات شیمیایی مفیدتر از داده های اندازه گیری شده فیزیکی و شیمیایی است.

1-2- وابستگی کمی ساختار ـ فعالیت[2](QSAR)

یکی از زمینه های مهم کاربرد کمومتریکس در مطالعاتی است که خواص مولکول ها را به ویژگی های ساختاری آنها نسبت می دهد. از نظر شیمی دانان فعالیت و خواص یک ترکیب ناشی از ویژگی های ساختاری آن است. این نوع از مطالعات به بررسی کمی ارتباط ساختار با فعالیت (QSAR)، هدف از مطالعات (QSAR) پیدا کردن رابطه ای بین رفتار فیزیکی و شیمیایی یک مولکول با پارامترهای ساختاری آن است. نتایج این مطالعات علاوه بر شفاف سازی نحوه ارتباط بین خواص مولکول ها و ویژگی های ساختاری آنها به پژوهشگران در پیش بینی رفتار مولکول های جدید براساس رفتار مولکول های مشابه کمک می کند.

ارتباط کمی ساختار ـ فعالیت به نحوه ارتباط بین فعالیت بیولوژیکی و ساختار شیمیایی ترکیبات می پردازد. هدف QSAR، ایجاد رابطه ای منطقی بین کمیت ها و یا خواص ترکیبات (فعالیت) و ساختار شیمیایی آنها است و این قاعده برای مولکول های جدید مورد استفاده قرار می گیرد.از QSAR می توان برای توصیف خواص فیزیکی مانند حلالیت، هیدروفوبیسیته، دمای جوش، تحرک یونی، فعالیت بیولوژیک برای سمیت ژنی، مواد سرطان زا و غیره استفاده کرد و همچنین خواص بیولوژیکی مانند IC50، و خواص فضایی، هیدرفوبیسیته، و الکترونی را پیش بینی کرد. از کاربردهای دیگر QSARمی توان به محاسبه زمان بازداری ترکیبات، گرانروی، ثابت های بازی و اسیدی ترکیبات اشاره کرد [1-17].

فرمول بندی هزاران معادله با استفاده از روش QSAR گواه اعتبار مفاهیم و کاربرد آن در توضیح مکانیسم عملکرد داروها در سطح مولکولی و درک کامل تری از پدیده های فیزیکی مانند آبگریزی است [18]. در حال حاضر این امکان وجود دارد که علاوه بر توسعه مدلی برای یک سیستم، به مقایسه مدل ها از پایگاه داده های بیولوژیکی و به رسم شباهت ها با الگوهایی از پایگاه داده های آلی فیزیکی دست یافت [19]. این فرآیند، مدل استخراج^[3] نامیده شده که یک رویکرد پیچیده برای مطالعه فعل و انفعالات شیمیایی و بیولوژیکی فراهم می کند.

 

1-3-توسعه تاریخی QSAR

QSAR برای اولین بار در قرن نوزدهم مورد استفاده قرار گرفت. در سال 1863 کروس^[4] از دانشگاه استراسبرگ دریافت که سمیت الکل ها در پستانداران با کاهش حلالیت آنها افزایش پیدا می کند [20]. در سال 1865 براون^[5] و فریزر به ارتباط بین فعالیت های فیزیولوژیکی و ساختار شیمیایی پی بردند [21] و اعلام کردند که عمل فیزیولوژیک ماده، تابع ترکیب شیمیایی و ساختار آن است [22]. چند دهه بعد، در سال 1893، ریچت^[6] نشان داد که سمیت مجموعه ی متنوع از مولکول های آلی ساده به طور معکوس به حلالیت آن با آب وابسته است [23]. در سال 1899، هانس هرست مییر^[7] از دانشگاه مربورگ و در سال 1897، چارلز ارنست اورتن^[8] از دانشگاه زوریخ دریافتند که سمیّت ترکیبات آلی به چربی دوستی آنها بستگی دارد [20 و 24].

لوئیس هامت^[9] دریافت که بین خواص الکترونیکی اسیدها و بازهای آلی و ثابت تعادل و واکنش پذیری آنها ارتباطی منطقی وجود دارد که این امر باعث توسعه این روش شد. رابرت مویر^[10]، گیاه شناس، از دانشگاه پومونا، دریافت که دو اسید با فعالیت بیولوژیکی مشابه هر دو تنظیم کننده رشد گیاه هستند، طرح این موضوع با شیمیدانی به نام کروین هانش^[11] باعث شد تا با درک اهمیت چربی دوستی این کمیت با تقسیم دارو بین اکتانول و آب تعیین شود [25-27].

در سال 1939 فرگوسن[12] تعمیم ترمودینامیکی نسبت به رابطه عمل افسردگی با اشباع نسبی از ترکیبات فرار در حاملی که در آن اجرا می شد را معرفی کرد [28]. کار گسترده ای از آلبرت²، و بل³ و رابلین⁴ بر روی اهمیت یونیزاسیون بازها و اسیدهای ضعیف در فعالیت باکتریوستاتیک انجام گردید [29-31]. در عین حال در عرصه شیمی فیزیک آلی، گام های بلندی برای اثرات جایگزینی در واکنش های آلی برداشته شد، که به الهام از کار اولیه هامت بود[32 و 33]. تفت⁵ راهی را برای تفکیک اثرات قطبی، فضایی و اثرات رزونانس ارایه کرد و اولین پارامتر فضایی، Es را معرفی نمود [34]. مشارکت هامت و تفت ، مبنای مکانیکی برای توسعه الگوهای QSAR توسط هانش و فوجیتا⁶ را پی ریزی کرد. در سال 1962 هانش و موییر نتایج جالب وابستگی ساختار فعالیت تنظیم کننده های رشد گیاه به ثابت هامت و آبگریزی را منتشر کردند [35]. با استفاده از سیستم آب / اکتانول، یک سری کامل از ضرایب تقسیم اندازه گیری شد و در نتیجه یک مقیاس جدید هیدروفوبیک معرفی شد. پارامتر ، که آبگریزی نسبی جایگزینی هست، در یک روش مشابه نسبت به سیگما، تعریف شد [36].

(1-1)

در معادله)1-1(P_xوP_H به ترتیب نشان دهنده ضریب تقسیم مشتق و مولکول اولیه بود. فوجیتا و هانش سپس ثابت هیدروفوبیسیته شان را با ثابت های الکترونیکی هامت برای بازدهی معادله خطی هانش و فرم های بسیار توسعه یافته آن ترکیب کردند [37].

(1-2)

بعدها شکست معادلات خطی در مواردی با محدوده آبگریزی گسترده به توسعه معادله سهمی وار هانش منجر شد [38].

(1-3)

توصیف این مدل ها به توسعه در تجزیه و تحلیل QSARو روش های مرتبط منجر شده است. مدل دو خط مستقیم کوبینی^[13] اصلاح مدل سهمی وار است، و در بسیاری از موارد، برتری آن ثابت شده است [39].

(1-4)

علاوه بر روش هانش، روش های دیگر نیز برای حل مسائل ساختار ـ فعالیت توسعه یافته است. روش فری ـ ویلسون^[14] برای مطالعات ساختار ـ فعالیت در یک گروه مشابه در رابطه )1-5(شرح داده شده است [40].

(1-5)

در معادله (1-5)BA فعالیت بیولوژیک است، u سهم متوسط مولکول اولیه است، وα_i سهم هر یک از ویژگی ساختاری است؛ x_i نشان دهنده حضور (x_i = 1)یا عدم حضور (x_i = 0)،یک قطعه خاص ساختاری است. محدودیت در این رویکرد منجر به معادله پیچیده فوجیتا ـ بان^[15] استفاده شده در فعالیت لگاریتم شد [41].

(1-6)

در معادله )1-6(، u به عنوان مقدار فعالیت بیولوژیکی محاسبه شده ترکیب اولیه از یک سری خاص است.

G_iنشان دهنده سهم فعالیت های بیولوژیکی جایگزین است، مقادیرx_i صفر و یک به ترتیب بیانگر جایگزینی یا عدم آن است. تغییرات در این رویکرد مبتنی بر فعالیت، توسط کلاپمن^[16] و همکاران [42] و انسلین^[17] و همکاران [43] گسترش یافته است. همچنین روش های توپولوژیکی برای رسیدن به رابطه بین ساختار مولکولی و فعالیت فیزیکی / زیستی استفاده شده است. روش حداقل تفاوت توپولوژیک^[18] (MDT) سایمون^[19]، و مطالعات گسترده ای در مورد اتصال مولکولی توسط کییر^[20] و هال⁶ کمک زیادی به توسعه وابستگی کمی ساختار / فعالیت کرده است[44 و 45]. شاخص الکترو توپولوژیکی که اطلاعات قابل توجه ساختاری را در حالت توپولوژیکی از اتم ها و قطعات رمزگذاری می کند برای داده های بیولوژیکی و سمیّت به کار برده می شوند [46]. از دیگر تحولات اخیر در QSAR می توان روش هایی مانند HQSAR، QSAR معکوس، QSAR دودویی را نام برد [47-50]. تجزیه و تحلیل دقیق متغیرهای مستقل، به گسترش در توسعه توصیف گرهای مولکولی و مبتنی بر اتم، و همچنین توصیفگرهای حاصل از محاسبات کوانتومی شیمیایی و طیف سنجی منجر شده است. [51]

1-4- مراحل انجام QSAR

به طور کلی مطالعات QSAR/QSPRشامل چهار بخش اصلی است: انتخاب سری مولکولی، انتخاب و محاسبه توصیفگرها، مدلسازی و انتخاب بهترین مدل، ارزیابی اعتبار مدل های ساخته شده.قبل از شروع مراحل فوق ترکیبات مورد نظر برای QSAR دسته بندی و یا به اصطلاح آماده سازی می شوند. چون QSAR مطالعه کمی بین ساختار و فعالیت است، برای دستیابی به این هدف باید فعالیت بیولوژیکی یا سایر کمیت هایی که بیانگر خاصیت ویژه ای از آن ترکیبات است در شرایط آزمایشگاهی یکسان تعیین شده باشند تا بتوان آنها را از لحاظ کمی بررسی کرد. مجموعه ترکیبات مورد مطالعه باید تا حدودی تشابهات ساختاری داشته تا تعداد توصیف گرهای مورد نیاز برای ایجاد یک مدل مناسب، کم شود.

اصولاً سری ترکیبات را به دو دسته گروه مرجع^[21] (آموزشی) و گروه نمونه (آزمایشی)^[22]، یا به سه دسته گروه مرجع، نمونه و مجموعه اعتبار^[23] تقسیم می کنند. گروه نمونه باید طوری انتخاب می شود تا بیانگر کل ترکیبات موجود در گروه آموزشی باشد. گروه مرجع اکثریت ترکیبات مورد نظر را در بر گرفته و گروهی است که برای ایجاد مدل ها از آن استفاده می شود. گروه نمونه شامل بقیه ترکیبات سری اولیه است. ازاین گروه برای ارزیابی قدرت پیش بینی مدل های ایجاد شده استفاده می شود.

در بعضی مواقع از روش هایی برای مدل سازی استفاده می شود که ممکن است گروه نمونه را نیز به نحوی در مدل سازی درگیر کند. پس برای ارزیابی بهتر، از گروه سومی استفاده می شود که هیچ دخالتی در مدل سازی نداشته باشد. برای محاسبه بعضی از توصیف گرها به مختصات سه بعدی اتم ها نیاز است. پس برای تحقق این مهم باید ساختمان ترکیبات بهینه شود. یعنی پایدارترین وضعیت ساختاری آنها با حداقل انرژی تعیین گردد.

1-5- انتخاب سری مولکولی

اولین مرحله در مطالعات QSAR/QSPR، جمع آوری و انتخاب مولکول هایی است که خواص یا فعالیت مورد نظر آنها به طور تجربی در دسترس باشد. باید توجه کرد که این پارامترها برای ترکیبات مورد نظر باید در شرایط یکسان اندازه گیری شده باشد. بدیهی است که هر چه اطلاعات تجربی قابل دسترس برای طراحی مدل بیشتر باشد، بدون تردید مدل کارایی بهتری خواهد داشت.

1-6- رگرسیون خطی چندگانه

رگرسیون خطی چندگانه یکی از روش های معمول MLR است. در این روش یک معادله خطی چندجمله ای ایجاد می شود اما از همه متغیرهای مستقل استفاده نمی شود. هر متغیر قبل از دیگری به معادله اضافه شده و یک رگرسیون انجام می شود. عبارت جدید در صورتی باقی می ماند که با یک آزمایش، معنادار بودن معادله مورد تأیید قرار گیرد. این روش رگرسیون به ویژه زمانی سودمند است که تعداد متغیرها زیاد و توصیف گرهای کلیدی نامعلوم هستند. بنابراین اگر تعداد متغیرها از تعداد ساختار تجاوز کرد روش های تناوبی مثل روش های تصویر باید درنظر گرفته شود [52].

رگرسیون خطی ساده و چندگانه بسیار سریع و قابل تفسیر هستند، اما زمانی که تعداد متغیرهای مستقل بیشتر و قابل مقایسه با تعداد مولکول هاست این روش ها کارایی ندارند. رگرسیون چندگانه مرحله ای با هر تعداد متغیر کارایی دارد، اما اگر اطلاعات مهم در بیشتر متغیرها بیشتر از آنکه بتوان در مدل گنجانده شود، پخش شده باشد، آنگاه این روش به خوبی اجرا نمی شود. به طور خلاصه MLR به عنوان یک روش رگرسیون کلاسیک معکوس درنظر گرفته می شود که در حین رگرسیون تمام وزن ها را بر روی متغیر وابسته می گذارد، این بدان معناست که خطای پیشگویی به حداقل می رسد با این روش می توان همزمان به تحلیل و بررسی چندین متغیر مختلف پرداخت، برای کسب نتایج مطلوبتر از طریق MLR نمونه ها باید زیاد و دقیق باشند، زیرا این روش در مقابل اطلاعات نادرست، حساسیت بالایی دارد و ورود چنین داده هایی ممکن است منجر به بروز خطاهای بزرگی در نتایج بدست آمده شود [1]. علاوه بر این، برای استفاده از این روش، متغیرها باید توزیع نرمال داشته باشند و تغییر آنها از یک رابطه خطی پیروی کند.

رگرسیون چندگانه در حقیقت، ارتباط بین یک سری از متغیرهای پیشگو را با متغیر پاسخ موردنظر بیان می کند [52]. در صورت وجود متغیرهای مستقل x₁, x₂, ... , x_n اگر بخواهیم ارتباط خطی بین آنها و متغیر y که وابسته به آنهاست ایجاد کنیم، رابطه زیر باید بین آنها برقرار باشد:

Y= a₀ + a₁x₁ + a₂x₂ + ... + a_n x_n + e

که در این رابطه، از مقادیر a₁, a₂, ... , a_nبا عنوان ضرایب رگرسیون یاد می شود. این ضرایب، ضرایب نامشخصی هستند که در حقیقت مسئول برآورد پارامتر پاسخ هستند [53].

از رگرسیون خطی چندگانه در زمینه های گوناگونی مانند علوم زیستی، رفتاری و اجتماعی برای مدل بندی روابط ممکن بین متغیرها استفاده می شود. از جمله دلایل محبوبیت این شاخه آماری، سادگی معادله ی نهایی می باشد که برای برآورد روابط پیچیده ی بین متغیرهای مستقل و وابسته به دست می آید. به علاوه از آن برای اهداف دیگری از جمله خلاصه سازی داده ها، پیش بینی مقدار متغیر وابسته و برآورد ضرایب رگرسیونی استفاده می شود. با توسعه ی مفاهیم رگرسیون برای حالتی که در آن داده ها تابعی هستند، اهداف فوق در این جا نیز قابل حصول می باشند.

دریافت فایل

---

جهت کپی مطلب از ctrl+A استفاده نمایید نماید